1 - Qu'est-ce que le Mediator ® ?
Le Mediator ® (chlorhydrate de benfluorex) est un médicament du laboratoire Servier apparenté à une famille de produits dérivés des amphétamines (dérivés fenfluraminiques)1,2. Les amphétamines diminuent, via une action sur le système nerveux, les sensations de fatigue, la faim et/ou le sommeil. Dans le cas du Mediator ®, c'est son action périphérique sur le métabolisme des sucres, qui a été mise en avant pour justifier sa prescription par le corps médical en cas d'hypertriglycéridémie ou de diabète de type 2, même si de fait, il a beaucoup été utilisé, en dehors de ses indications, comme anorexigène (coupe-faim). Selon l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé, l'analyse des prescriptions révèle que ces prescriptions hors des indications représenteraient 20 % des ordonnances.
2 - Quand a-t-il été commercialisé ? Dans quelles proportions ?
Mediator ® a été commercialisé de 1976 à 2009 en France. En 2008, deux médicaments génériques ont été mis sur le marché par les laboratoires Mylan et Qualimed, respectivement Benfluorex Mylan et Benfluorex Qualimed. Selon l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps), environ 5 millions de patients ont utilisé ces traitements (1,5 à 2 millions pour le Mediator ® ), avec une durée moyenne de prise d'environ 18 mois. Cela représente 144 millions de boîtes délivrées1. Ce médicament aurait rapporté un milliard d'euros à Servier.3 - Pourquoi a-t-il été prescrit initialement ?
Ce médicament a été commercialisé initialement pour faire baisser le taux de cholestérol (hypolipidémiant). Puis, en 1987, son indication a été validée "en tant qu'adjuvant dans les régimes adaptés aux personnes avec des hypertriglycéridémies"2.
4 - Quelles ont été les indications suivantes de ce médicament ?
En 1990, son indication a été élargie à la diabétologie : "adjuvant au régime adapté pour les personnes diabétiques en surcharge pondérale", ce qui correspond à la plupart des personnes souffrant d'un diabète de type 2 (au moins 3 millions en France)2.
Le laboratoire Servier a également demandé en 1998 à ce que le Mediator ® soit autorisé en traitement de première ligne contre le diabète, ce qui lui a été refusé2. Dans les faits, le Mediator ® a été fréquemment utilisé comme coupe-faim (usage détourné dans un cas sur 5).
5 - Pourquoi a-t-il été retiré du marché ?
Le Mediator ®, en sus d'être peu efficace sur le taux de sucre dans le sang ou celui de cholestérol, présente des risques cardiovasculaires qui ont été dénoncés à de multiples reprises, notamment par la revue Prescrire (dès 1997) et par la pneumologue Irène Frachon, qui a sollicité à de nombreuses reprises l'Afssaps pour le faire interdire. Il a été finalement retiré du marché français en 2009 suite aux résultats d'études de pharmacovigilance rapportant un nombre de cas de valvulopathies cardiaques anormalement élevé chez des utilisateurs de Mediator3. Ce médicament multiplierait de fait par 3 le risque d'être atteint d'une valvulopathie cardiaque4!
6 - Qu'est-ce qu'une valvulopathie cardiaque ?
Il s'agit de l'atteinte d'une ou plusieurs valves du coeur : un rétrécissement d'une valve empêche le sang de passer, une dégradation de la valve entraîne des fuites de sang à chaque battement. Lorsque la valvulopathie est détectée à temps (avant un fort retentissement sur la fonction cardiaque), il est possible de changer la valve. Si elle est détectée trop tard, elle peut malheureusement provoquer des complications cardiaques graves, voire le décès du patient.
7 - Quelles ont été les différentes étapes de cette crise du Mediator ® ?
- Dès 1997, plusieurs médicaments anorexigènes, de la famille des fenfluramines, ont été retirés du marché (dont l'Isoméride, également des laboratoires Servier, de la même famille que le Mediator ®). Ce retrait a été décidé avant tout en raison d'une augmentation du risque d'hypertension artérielle pulmonaire1. Une étude publiée dans le New England Journal of Medicine a également imputé la survenue de lésions valvulaires à la prise d'un dérivé fenfluraminique5. Mais le Mediator ® a échappé à ces interdictions en France, n'étant pas directement concerné par ces études et les autorités de santé n'ayant apparemment pas fait le rapprochement, malgré les ressemblances chimiques évidentes…
- En 1997 toujours, en France, la revue Prescrire, célèbre pour son absence de liens avec l'industrie pharmaceutique, pointe la mauvaise qualité des études cliniques d'efficacité sur ce produit, rappelle qu'il s'agit d'un anorexigène, s'interroge sur ses conséquences cardiovasculaires, estime qu'il n'apporte rien de nouveau et que son maintien sur le marché doit être "reconsidéré", ainsi que son remboursement (à 65 %)6. Les autorités de santé ne réagissent apparemment pas à ce premier signal d'alarme français.
8 - Pourquoi un retrait si tardif en France ?Malgré les données de pharmacovigilance, malgré le manque d'efficacité du médicament et malgré les recommandations de la Haute Autorité de Santé, l'Agence a maintenu ce médicament sur le marché et a continué à le rembourser pendant 10 ans. Lobbying du fabriquant sur les autorités chargées du contrôle des médicaments ? Valorisation des intérêts économiques nationaux (le laboratoire Servier est un laboratoire français) au détriment de la santé publique ? Méandres administratifs ?... Selon le député socialiste Gérard Bapt9, ce retard est lié avant tout à l'activisme du laboratoire Servier, qui a longtemps réfuté le lien de causalité entre Mediator ® et la survenue de valvulopathies, malgré les résultats de l'étude de la Cnam sur un million de patients4. En plus du discours de ses délégués médicaux (qui présentent les produits de la firme aux médecins régulièrement), les publicités ont régulièrement contesté ces risques (la dernière publicité dans les journaux médicaux date de juin 2010). 9 - Que faire si on a utilisé ce traitement, même si c'était des années auparavant ?L'Afssaps et le ministre de la santé, Xavier Bertrand, appellent les patients ayant pris du Mediator ®, même il y a longtemps, à consulter leur médecin traitant. Il est demandé aux médecins par mesure de précaution de procéder à un interrogatoire et un examen clinique à la recherche de symptômes ou de signes évocateurs d’une valvulopathie, et si nécessaire de demander des examens complémentaires (échographie cardiaque), voire une consultation spécialisée. Il est à noter que ces valvulopathies sont rares, il ne faut donc pas paniquer, mais tout de même consulter, car malheureusement le risque existLe laboratoire a mis en place un numéro vert (0 800 003 683) afin d'aider les millions de personnes qui ont pris ce médicament, souvent pour maigrir, sans avoir conscience de potentiels dangers et qui s'inquiètent actuellement. Le journal Libération rapporte déjà, dans son édition du 9 décembre 2010, le cas de deux personnes venant de découvrir leurs lésions valvulaires. L'une, Dominique Poissenot, "a voulu mincir dans cette société du paraître" avec Mediator ® et voit désormais tout son projet de vie compromis par cette maladie. L'autre, Michèle Druguet, a "le sentiment d'avoir été le cobaye d'un labo" dont elle demande la fermeture13,14. 10 - Quelles sont les étapes suivantes ?Xavier Bertrand (ministre de la santé en 2010, mais aussi en 2006, lors de la publication de l'avis de la HAS sur l'inutilité du Mediator ®), a sollicité une expertise de l'Inspection générale des affaires sociales (Igas), dont les résultats sont attendus pour le 15 janvier 2011. L'Igas devrait faire la lumière sur les raisons du maintien sur le marché et du remboursement de ce produit, et si possible proposer des pistes d'amélioration de la pharmacovigilance, afin que ce genre de situation inadmissible ne se reproduise plus. Les rapports avec l'industrie pharmaceutique seront probablement évoqués, ainsi que l'indépendance de l'Afssaps et des experts. L'Association Française des Diabétiques vient également de lancer une pétition en ligne "pour plus de transparence" dans les études, la mise sur le marché, le contrôle des médicaments et l'information des prescripteurs15. Le Parti Socialiste a demandé la création d'une enquête parlementaire afin de faire toute la lumière sur les conditions de ce retard inexpliqué pour le moment, alors que le retrait paraissait nécessaire il y a déjà 12 ans16. Enfin les premières plaintes au pénal ont été déposées au parquet de Nanterre fin novembre, pour "tromperie" et " mise en danger de la vie d'autrui"17. Avec la multiplication probable des cas, ces plaintes individuelles devraient se multiplier (en France les "class actions", ou recours collectif contre une entreprise, ne sont toujours pas autorisées). En conclusion, ce médicament a probablement provoqué des centaines, voire des milliers, de valvulopathies cardiaques pour rien ou presque (service médical rendu insuffisant), ruinant la santé de personnes qui voulaient juste maigrir. La vérité sur les causes de ces errances des autorités sanitaires verra-t-elle le jour, non pas pour stigmatiser tel ou tel acteur de santé (même si évidemment les manquements doivent être sanctionnés), mais pour éviter que se reproduise une telle situation et améliorer la nécessaire pharmacovigilance ? La transparence devra en tout cas être renforcée, comme le demandent aujourd'hui de plus en plus les citoyens, déjà échaudés par la gestion critiquable de la grippe A en 2009.
Le diabète de type 2, maladie silencieuse et chronique, concerne actuellement plus de 2 millions de Français médicalement traités et 500 000 autres non encore diagnostiqués. De nouveaux traitements arrivent sur le marché. Le principe de précaution incite à être prudent quant à l'utilisation de ceux-ci tant que leur supériorité et leur innocuité n'auront pas été prouvées.  Le Rimonabant Le Rimonabant (Acomplia) est un antagoniste sélectif du récepteur de type 1 aux endocannabinoides. Il est remboursé s'il est prescrit aux patients diabétiques de type 2 en surpoids, lorsqu'il est associé à la metformine ou aux sulfamides hypoglycémiants. Le rapport bénéfice/risque de ce traitement en terme hypoglycémiant n'est pas majeur et il ne stoppe pas la défaillance insulino-secrétoire. Il peut être utile chez les patients diabétiques dont le problème de surpoids est au premier plan, mais il pose le problème de sa poursuite sur une très longue période. Les incrétines Le GPL-1 est une incrétine naturelle de l'organisme. Il est libéré dès le début du repas et agit à plusieurs niveaux : il freine la sécrétion de glucaçon, il stimule la sécrétion d'insuline, il ralentit la vidange gastrique et aurait un effet central sur la sensation de satiété. Mais cette hormone naturelle a une demi-vie très courte car elle est dénaturée par une enzyme protéolytique appelée DPP-4. Deux types de molécules ont été développés : les analogues agonistes du GPL-1 qui résistent à l'action de l'enzyme(le seul actuellement commercialisé en France est l'Exenatide) et les inhibiteurs de DPP-4 qui prolongent la durée de vie du GPL-1 naturel (Sitagliptin est le seul commercialisé en France). Le Sitaggliptin a la même efficacité en terme glycémique que celle d'un sulfamide peu puissant (le Glibenèse), mais elle entraîne moins d'hypoglycémies et une moindre prise de poids que celui-ci. Cependant, cette molécule a des effets collatéraux qui poussent à la prudence d'utilisation et aucun argument ne prouve pour l'instant que les inhibiteurs de DPP-4 ne freinent la disparition des cellules à insuline. Pour toutes ces raisons, l'association classique metformine plus sulfamides paraît toujours d'actualité. L'Exenatide fait partie des alternatives à l'insuline lente au coucher. Il est probablement moins efficace en terme d'HbA1c qu'une insuline au coucher bien titrée. Mais il entraîne une moindre prise de poids et s'administre à dose fixe. Cependant, il a certains effets secondaires d'ordre digestifs et reste coûteux (deux fois plus cher en moyenne qu'une injection d'insuline Glargine).e |
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